Caso 2010-01: Mujer 45 años con cáncer de mama HER2+ con progresión luego de trastuzumab

Mujer de 45 años, sin comorbilidades sustanciales que se presenta con la siguiente historia clínica:

"Paciente a quien en Octubre de 2003 documentamos recaída por adenocarcinoma de mama izquierdo tipo ductal infiltrante grado 3 de Nottingham, HER 2 positivo 3+, receptores hormonales negativos , manifestada como enfermedad inflamatoria de la mama, luego de haber sido sometida a cuadrantectomía con vaciamiento axilar en Marzo de 2000 seguida de radioterapia adyuvante sin quimioterapia al parecer estadificada como carcinoma in situ. Se le inició protocolo de quimioterapia con esquema AC sin obtenerse respuesta con 2 ciclos, por lo que fue necesario cambiar a paclitaxel semanal obteniéndose adecuada reducción tumoral siendo sometida a sometida después a MRM. Al cabo de 2 meses se documentó nódulos de permeación a nivel de la cicatriz y en la cara medial de la mama contralateral , por lo que se procedió a resección local amplia seguida de reirradiación con equipo conformal y luego una tercera línea de quimioterapia con 6 ciclos de Navelbine + transtuzumab semanal. Ultima dosis el 27.12.2004 . Continuamos con Trastuzumab cada 21 días. En 18.04.2005 fue sometida a una nueva resección cutánea de nódulo de permeación confirmado histológicamente . Continuamos con Herceptin el cual recibía con buena tolerancia y sin complicaciones. Al examen de control en axila derecha se palpa induración que en ecografía se precisa como hipoecoica y heterogénea altamente sospechosa cuya BACAF (HPTU C10-974) documenta carcinoma. Documentada la nueva recidiva y por haber presentado un síncope se realizaron RNM contrastada cerebral donde se informa realce leptomeningeo difuso con punciones lumbares repetidas posteriores negativas para proceso infeccioso ó metastásico. Gammagrafía ósea igualmente negativa al igual que Rx y ecografía abdominal. Ecocardiograma y EKG no revelaron lesiones estructurales ni funcionales cardíacas.

El 01.06.2010 fue sometida a cirugía hallándose adenopatías axilares duras y violáceas en nivel I, de 2x2 cm continuándose con vaciamiento de ganglios axilares niveles 1 a 3 y posteriormente resección de mama desde fascia pectoral, encontrándose en la pieza de patología fibrosis densa irregular central de 50 x 20mm a 25 mm del borde profundo y 15m del borde superficial con carcinoma ductal infiltrante Ki67 receptores hormonales negativos alto (90%) de 15 x 6mm aparentemente residual en el lecho tumoral con más del 90% de células tumorales (clasificación grado 4), focos de carcinoma ductal in situ sólido grado nuclear 1 con dimensiones de 2.5mm x 2mm. En uno de los 9 ganglios estudiados se halló compromiso tumoral.

Se recomienda otra nueva linea de quimioterapia y se plantean las siguientes posibilidades:

1) suspender trastuzumab e iniciar lapatinib en combinación con capecitabina (N Engl J Med 355:2733, 2006).
2) continuar con trastuzumab y adicionar capecitabina (J Clin Oncol 27:1999, 2009).
3) Continuar con trastuzumab y adicionar Lapatinib (ASCO del 2008, O’Shaughnessy et al.J Clin Oncol 26:abstr 1015, 2008).

Me inclino por esta última opción, puesto que tendría un menor perfil de toxicidad, es evidente el beneficio del trastuzumab que según se desprende del reporte de patología parece que logró mantener controlado por varios años ese foco tumoral, tendría fácil y cómoda administración."

Presenta: Rubén Darío Salazar Corcho.

Consideraciones
En esencia, se trata de una paciente con carcinoma de mama HER2 positivo (receptores hormonales negativos) con enfermedad metastásica confinada a piel y tejidos blandos. Previamente ha recibido antraciclinas, taxanos y vinorelbina. Adicionalmente ha recibido trastuzumab por muchos años luego de establecida la enfermedad metastásica. La última recaída en axila en 06/2010 muestra enfermedad metastásica viable; y no hay progresión en órganos internos. Al momento de la elaboración de la Junta no hay evidencia de enfermedad en la paciente. La paciente tiene un buen desempeño.

Se hacen las siguientes consideraciones: para la mayoría de los participantes, el tratamiento con trastuzumab ha ofrecido beneficios sustanciales para esta paciente. En forma más específica, el comportamiento de su enfermedad ha sido sustancialmente menos agresivo de lo que se esperaría por su biología, y ello sólo puede ser explicado por el uso continuo de terapia anti-HER2. En la opinión de todos los participantes en la Junta, la terapia anti-HER2 debe ser continuada.

Se analizan las opciones apoyadas por la evidencia (1-3). El uso de trastuzumab en combinación con capecitabina luego de falla a trastuzumab fue evaluado 78 pacientes aleatorizados a recibir capecitabina o trastuzumab más capecitabina (1). El tiempo a la progresión fue el desenlace principal y fue de 5.6 meses para capecitabina y 8.2 meses para la combinación (HR 0.69, p=0.0338). La supervivencia global fue de 20 meses en el grupo que recibió capecitabina y de 24.7 meses en el grupo que recibió la combinación (no estadísticamente significativa, por la baja potencia de este este estudio pequeño). Se concluye que la continuación con trastuzumab impacta benéficamente en pacientes con cáncer de mama metastático HER2 positivo refractario a trastuzumab. Geyer, et al. Presentaron los resultados en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que progresaron después de trastuzumab, aleatorizando 308 pacientes a capecitabina o lapatinib más capecitabina (2). El desenlace principal de este estudio fue supervivencia libre de progresión. Al igual que en el estudio anterior, la supervivencia libre de progresión fue superior en la combinación Lapatinib + Capecitabina (8.4 meses comparado con 4.4 meses, p=0.00004). La diarrea fue una complicación frecuente, reportada por 60% de las pacientes que recibieron la combinación, comparada con 39% cuando recibieron capecitabina monoagente. La FDA de los Estados Unidos aprobó el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para esta indicación. Más recientemente, se ha explorado el uso de la combinación de trastuzumab más lapatinib comparado con lapatinib en pacientes con enfermedad que progresó a terapia con trastuzumab (3). En este estudio 296 pacientes fueron aleatorizadas a recibir lapatinib o trastuzumab más lapatinib. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión. Al igual que en los dos estudios anteriores, el tratamiento combinado mostró incremento en la supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 28%, comparado con 13% con lapatinib (HR 0.73, p=0.008). La combinación de trastuzumab y lapatinib fue muy bien tolerada.

Se concluye con el análisis de la evidencia que la continuación de la terapia anti-HER2 ofrece beneficios a las pacientes con cáncer de mama HER2 positiva. Se establece, además, que los efectos de lapatinib y trastuzumab pueden ser complementarios.

Se resalta que todas las pacientes incluidas en los estudios mencionados tenían enfermedad medible al momento de su reclutamiento. En la paciente que estamos discutiendo no hay evidencia de enfermedad activa.

Tres de los 4 participantes conceptúan que se debe continuar con terapia anti-HER2, específicamente trastuzumab, con seguimiento estricto (imágenes cada 2 meses), y considerar la combinación trastuzumab + lapatinib como la óptima en caso de progresión – por el beneficio que la paciente ha obtenido con el trastuzumab hasta la fecha, y el mejor perfil de toxicidad que ofrece la combinación propuesta. El otro participante, conceptúa que se debe considerar la combinación capecitabina más lapatinib, hasta evidencia de progresión de su enfermedad.

Entendiendo que un consenso absoluto no es alcanzable, la junta recomienda continuar con trastuzumab, con observación estricta hasta evidencia de progresión en cuyo momento se procedería con trastuzumab más lapatinib.


Referencias
1. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al: Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: A German Breast Group/Breast International Group 03-05 study. J Clin Oncol 27:1999–2006, 2009

2. CE Geyer, J Forster, D Lindquist, Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-2743

3. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. Randomized Study of Lapatinib Alone or in Combination With Trastuzumab in Women With ErbB2-Positive, Trastuzumab-Refractory Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2010 28: 1124-1130

Participaron
Mauricio Luján Piedrahita - Oncólogo Clínico (Clínica de Oncología Astorga)
Rubén Darío Salazar Corcho – Oncólogo Clínico (Clínica de Oncología Astorga)
Mauricio Lema Medina – Oncólogo Clínico (Clínica de Oncologia Astorga)
Sandra Ximena Franco Millán – Oncóloga Clínica (Clinica del Country de Santa Fé de Bogotá)